Grasas, funciones y mal funcionamientos

Los ácidos grasos saturados terminan las reacciones de estrés, los poli-insaturados las amplifican.
Las grasas más insaturadas, incluyendo DHA, se acumulan con el envejecimiento, y sus fragmentos tóxicos aumentan en la enfermedad de Alzheimer.
Las grasas más insaturadas encontradas en el aceite de pescado se descomponen en químicos que bloquean el uso de la glucosa y el oxígeno.
La relación de ácidos grasos saturados sobre poli-insaturados es disminuida en el cáncer. Las grasas Omega-3 promueven la metástasis.

A comienzos del siglo XX, era común creer que el envejecimiento resultaba de la acumulación de sub-productos metabólicos insolubles, como una especie de ceniza  en un horno de carbón. Luego, manchas de envejecimiento o lipofuscina, fue propuesto como tal material. Es un pigmento marrón que a menudo aumenta con la edad, y su formación aumenta con el consumo de grasas insaturadas, por deficiencia de vitamina E, por estrés, y por exceso de exposición al estrógeno. Sin embargo, el pigmento puede contribuir al proceso degenerativo, el envejecimiento implica mucho más que la acumulación de restos insolubles; el envejecimiento incrementa la tendencia a formar los restos, así como viceversa.
Hay un creciente reconocimiento de que el incremento persistente de los ácidos libres en serum, que es visto durante el shock, fallo cardíaco, y envejecimiento, indica un mal pronóstico, pero no hay una explicación ampliamente reconocida para el hecho de que los ácidos grasos libres son dañinos. Quiero mencionar alguna evidencia que apunta a que es la acumulación de grasas poli-insaturadas en el cuerpo lo que las hace dañinas.

Las propiedades físicas y funcionales de los ácidos grasos saturados y poli-instaurados (PUFA) son tan distintas entre sí como el día y la noche. Los diferentes ácidos grasos están directamente involucrados, a menudo con efectos opuestos, en división celular y crecimiento, estabilidad celular y disolución, la organización de las células, tejidos, y órganos, la regulación de las hormonas pituitarias, adrenalina y activación del sistema nervioso simpático, síntesis de histamina y serotonina, hormonas de la corteza adrenal, hormonas tiroideas, testosterona, estrógeno, activadores del sistema inmune e inflamación (citoquinas), enfermedades auto-inmunes, desintoxicación, obesidad, diabetes, pubertad, epilepsia, enfermedad de Parkinson, otras enfermedades degenerativas de los nervios y enfermedad de Alzheimer, cáncer, fallo cardíaco, arteriosclerosis, e infartos. En todas estas situaciones, las PUFA tienen efectos dañinos.
La mayoría de las personas se sorprenden al escuchar acerca de los efectos nocivos sistemáticos de las comunes grasas poli-insaturadas y el efecto protector de las saturadas. Eso es porque hay una perniciosa mitología en nuestra cultura respecto a las grasas. Las autoridades están proponiendo poner impuestos a las grasas saturadas. Las leyes están siendo promulgadas prohibiendo servir grasas en restaurantes, y la gente escribe cartas a los editores al respecto, y grandes cantidades de dinero son gastadas en publicitar la importancia de comer las grasas correctas. Su foco es la obesidad, arteriosclerosis y enfermedad cardíaca. Los detalles del mito cambian un poco, a medida que nuevos productos e industrias grasas aparecen.

Hasta donde entiendo el mito básico, la diferencia entre las “esenciales” grasas poli-insaturadas y las saturadas tiene que ver con su forma - las insaturadas flexionan o se doblan de una manera que les hace más móviles que las saturadas de la misma longitud, y esto causa que todas las “membranas” importantes de las células sean más fluidas, y por tanto tengan “mejores funciones”, aunque el mito no es claro acerca del asunto de la fluidez y funcionalidad. A ese punto, pasa la responsabilidad a un más fundamental mito biológico, o la metabólicamente activa membrana celular.

Prácticamente todos aprenden, en la escuela y televisión, acerca de los buenos y malos aceites, membranas celulares, pero puede resultar frecuente que personas que pasaron sus vidas investigando el rol de las grasas en los organismos hayan adquirido un diferente, más complicado, punto de vista. Pero uno de los más famosos investigadores de grasas en los alimentos, J.M. Bourre, brevemente (y desconsideradamente) ha expresado su entendimiento de la función de las sustancias grasosas en el cuerpo: “De hecho el cerebro, en tanto que tejido adiposo, es un órgano rico en lípidos, cuya única función es ser parte de la estructura de membrana.” (j.M. Bourre, 2.004.) El hecho de que su editor le dejara publicar la afirmación muestra cómo el mito funciona, causando que la gente acepte cosas porque son de “conocimiento general”. La influencia de las industrias médicas y farmacéuticas es tan perniciosa que se convierte en el contexto de la mayoría de la investigación biológica.

Afortunadamente, mucha gente etstá trabajando por fuera del mito, en problemas especializados de fisiología y biología celular, y sus observaciones muestran una realidad mucho más compleja e interesante que la mitología.

Cuando comemos más proteínas y carbohidratos de los que necesitamos, el exceso se puede convertir en grasas, para ser guardadas (como triglicéridos), pero incluso en una dieta de mantenimiento sintetizamos algunas grasas que son partes esenciales de todas nuestras células, incluyendo gran variedad de fosfolípidos. La gente rara vez habla de la importancia de la grasa en el núcleo de la célula, pero todo núcleo contiene una variedad de lípidos - fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol, incluso triglicéridos - similares a esos que se encuentran en otros lugares de la célula y en cualquier parte del cuerpo, incluyendo el cerebro (Balint y Holczinger, 1978; Irvine, 2002). Los fosfolípidos son a menudo considerados “membranas lípidos”, pero ha sido demostrada su asociación con elementos de las células esqueléticas, involucrados también en la división celular, más que en membranas (Shogomori, et al., 1993).

El citoesqueleto, un armazón fibroso de la célula responsable de mantener la estructura organizada de la célula, movimiento interno de los organelos, coordinación, locomoción, y división celular, está hecho de tres tipos principales de proteína, y todos estos son afectados de manera diferente por diferentes tipos de grasa.
Las acciones de los lípidos en el esqueleto de la célula puede cambiar los movimientos de la misma, migraciones, y su invasividad. Grasas insaturadas causan acumulación de algunos tipos de filamento celular, condensación y polimerización de otros tipos, en maneras asociadas con enfermedades cerebro-degenerativas y cáncer. Por ejemplo, el DHA altera la estructura de la proteína alfa-sinucleina, causando que tome la forma vista en la enfermedad de Parkinson y otras condiciones cerebrales. Las sinucleinas regulan varias proteínas estructurales, y son afectadas por el estrés, envejecimiento, y exposición a estrógeno, como también por las grasas poli-insaturadas. Un tipo de sinucleína está involucrada en la promoción del cáncer de seno. Las grasas saturadas tienen justo el efecto opuesto de las PUFA en las sinucleínas, revirtiendo la poli-merización causada por las PUFA (Sharon, et al., 2003).

Cuando los cánceres están haciendo metástasis, sus fosfolípidos contienen menos ácido estático que los tumores menos malignos (Bougnoux, et al., 1992), patientes con cáncer avanzado tenían menos ácido estático en sus células de glóbulos rojos (Persad, et al., 1990), y agregar ácido estático a su alimentación retrasó el desarrollo de cánceres en ratones (Bennett, 1984). El grado de saturación de los ácidos grasos del cuerpo corresponde con la resistencia a ciertos tipos de cáncer que se han estudiado (Hawley y Gordon, 1976; Singh, et al., 1995).

Los fosfolípidos están siendo discutidos en relación a drogas que puedan modificar la “señalización” actuando en los receptores de fosfolípidos, usando un lenguaje que fue desarrollado respecto a las hormonas. Una membrana de barrera superficial, con receptores que envían señales al núcleo, es invocada en muchas de las recientes discusiones de fosfolípidos. No hay consideración de que las grasas afecten procesos regulatorios, pero la teoría y el lenguaje deben corresponder con las realidad fisiológica y ecológica. La metáfora de Vernadski, que un organismo es un “torbellino de átomos”, es probablemente más apropiado que “objetivo de señales y receptores” para entender la fisiología de los ácidos grasos y fosfolípidos. La tasa de cambio y renovación de estas grasas estructurales es muy alta. En ratones, un estudio encontró un 30% de disminución en el total de reservas de fosfolípidos en el cerebro en los primeros 30 minutos luego de la muerte (Adineh, et al., 2004).  Otro estudio en el cerebro de ratas vivas encontró una clase particular de lípidos cerebrales, plasmalogeno etanolamina, tenía una rotación de unas 5 horas (Masuzawa, et al., 1984). (este tipo de lípidos es un componente importante de las lipoproteínas secretadas por el hígado en el serum [Vance, 1990], y también es un lípido importante en corazón y cerebro.) Estrés como los de pérdida de sueño causan grandes distorsiones en el metabolismo de los fosfolípidos a través del cuerpo, especialmente en cerebro e hígado.

Las acciones de los lípidos en el esqueleto celular puede cambiar los movimientos de la célula, migraciones, e invasividad, incluso en experimentos de corto plazo. El efecto de los “ácido graso esencial” linoléico ha sido comparado con el de la droga colchicina, que es conocida por interferir con el esqueleto celular y la división celular. De acuerdo a Hoover, et al., (1981), perturbó la estructura del citoesqueleto más que la colchicina; causó que los filamentos de la célula se aglomeraran, mientras que los ácidos grasos saturados no tuvieron ese efecto.
Las moléculas grasas que participan en las funciones celulares normales están hechas de celdas incluso cuando crecen en una solución sin grasa en un plato de cultivo. Incluyen ácidos grasos saturados como el palmito y estrato, y grasas omega-9 insaturadas, como el ácido oleico y los ácidos grasos poli-instaurados omega-9. Los ácidos grasos encontrados en el núcleo asociados con los cromosomas son resistentes al cambio cuando la composición dietética del animal cambia (Awad y Spector, 1976), mientras que las grasas insaturadas cambian en función a la dieta. Estas grasas intracelulares son esenciales para la división celular y la regulación de los genes, y para la supervivencia celular (Irvine, 2.002). A pesar de que las células hacen la grasa saturada que participa en esas funciones básicas, el ritmo metabólico alto implica que algunos de los lípidos rápidamente van a reflejar en su estructura los ácidos grasos libres que circulan en la sangre. Las grasas en la sangre reflejan la historia de la dieta del individuo, pero grasas recientemente ingeridas pueden aparecer en el serum como ácidos grasos libres, si el hígado no es capaz de convertirlas en triglicéridos.

Los ácidos grasos poli-instaurados difieren de las grasas saturadas en muchas cosas, más allá de su forma y punto de derretimiento, y todo tipo de ácido graso es único en su combinación de propiedades. Los ácidos grasos poli-instaurados, hechos por plantas (en el caso de aceites de pescado, son hechos por algas), son menos estables que las grasas saturadas,  las grasas omega-3 y omega -6 derivado de estos, son muy susceptibles de descomponerse en toxinas, especialmente en animales de sangre caliente. Otra diferencia entre grasa saturada y poli-instaurada es su efecto en superficies (como surfactante), cargas (efectos dielécticos), acidez, y su solubilidad en agua relativa a su solubilidad en aceite. Laos ácidos grasos poli-instaurados son muchas veces más solubles en agua que los ácidos grasos saturados de la misma longitud. Esta propiedad explica probablemente por qué sólo el ácido palmítico funciona como un surfactante en los pulmones, permitiendo a los sacos aéreos mantenerse abiertos, mientras que las grasas poli-insaturadas causan edema pulmonar y fallo respiratorio.

La gran diferencia en solubilidad en agua afecta la fuerza de unión entre un ácido graso y  las partes lipofílicas, tipo aceite, de la proteína. Cuando una proteína tiene una región con gran afinidad a los lípidos que contiene enlaces dobles, los ácidos grasos poli-insaturadoo van a desplazar a las grasas saturadas, y pueden en ocasiones desplazar hormonas conteniendo múltiples enlaces dobles, como la tiroxina y el estrógeno, de proteínas que tienen gran especificidad por esas hormonas. La Transtiretina (también llamada prealbúmina) es un importante portador de la hormona tiroides y vitamina A. La insaturación de la vitamina A y tiroxina les permiten unirse de manera firme con la transtiretina y ciertas otras proteínas, pero los ácidos grasos instaurados son capaces de desplazarlos, con una eficiencia que incrementa con el número de doble enlaces, desde el linoléico (con dos doble enlaces) hasta el DHA (con seis doble enlaces).

Las cantidades elevadas de albúmina en la sangre son importantes en el transporte y unión normal de los ácidos grasos, pero también una parte importante de nuestro sistema de desintoxicación, debido a que puede transportar las toxinas absorbidas desde el intestino, pulmones, o piel hacia el hígado, para desintoxicación. La albúmina facilita la absorción de los ácidos grasos saturados por distintos tipos de células (Paris, et al., 1978), y su habilidad de unirse a ácidos grasos puede proteger hasta cierto punto las células de los ácidos grasos instaurados (e.g., Rhoads, et al., 1983). El sistema de desntoxicación de algunas grasas poli-insaturadas del hígado para su excreción, como también hormonas y toxinas ambientales.

El movimiento de proteínas desde el plasma hacia las células a menudo ha sido negado, pero hay una clara evidencia de una variedad de proteínas, incluida la IgG, transferrina haptoglobulina, y albúmina pueden ser halladas en una variedad de células, incluso en el cerebro (Liu, et al., 1989). Las células son lipofílicas, y absorben moléculas en proporción a su  composición grasa; esto hace mucho llevó a las personas a creer la teoría de que las células estaban cubiertas con una membrana grasa.
La idea de una membrana semi-permeable, similar en función a la membrana dentro de la cáscara de un huevo, fue propuesta hace cerca de 150 años, para explicar la habilidad de las células vivas de concentrar ciertos químicos, como iones de potasio, mientras excluyen otras, como los iones de sodio. Esta idea de colador molecular ha demostrado ser inválida cuando isótopos radioactivos hicieron posible observar que los iones de sodio estaban dispersos dentro de la célula, y fue reemplazada por la idea de una membrana metabólicamente activa, contenida de “bombas” que inventó la incapacidad de excluir varias cosas, y que permitió a las células retener grandes concentraciones de algunas sustancias disueltas que son libres de diseminarse fuera de la célula.  La idea general de una membrana barrera persistió como una especie de idea “sentido común”, que ha hecho que la gente ignore experimentos que muestre que algunas moléculas grandes, incluidas algunas proteínas, pueden rápida y masivamente entrar a las células. Albúmina y transtiretina son dos proteínas que algunas veces se encuentran en grandes cantidades dentro de las células, y su principal importancia es que se unen a y transportan moléculas biológicamente activas.

Mientras que la competencia de la PUFA por sitios de unión en proteínas bloquea los efectos de la hormona tiroides y vitamina A, la acción de la PUFA en la proteína de unión de esteroides sexuales (SBP, o SSBG, por “sex steroid binding globulin”) incrementa la actividad del estrógeno. Esto debido a que la SSBG neutraliza el estrógeno al unirse a este, manteniéndolo fuera de las células; la PUFA libre evita que este se una al estrógeno (Reed, et al., 1.986). Gente con baja relación SSBG/estrógeno tiene un riesgo incrementado de cáncer. Cuando la proteína SSBG está libre de estrógeno, es capaz de entrar a las células, y en ese estado libre de estrógeno probablemente tenga una función protectora, capturando moléculas de estrógeno que entran a la célula antes de que puedan actuar en otras proteínas o cromosomas. Transtiretina, el principal transportador de la tiroides y vitamina A, y albúmina (que también puede transportar hormona tiroides) son ambas capaces de entrar a las células, mientras están cargadas con hormona tiroides o Vitamina A. La albúmina se torna más lipofílica cuando se une a más moléculas lípidos, así que su tendencia de entrar a células incrementa proporcionalmente a su carga grasa. La albúmina en la orina es un problema asociado con diabetes y problemas renales; albúmina cargada con ácidos grasos pasa del cuerpo a la orina más fácil que que la albúmina descargada, y son los ácidos grasos, no la albúmina, que causan el daño renal (Kamijo, et al., 2002). Es posible que la SSBG se oponga a este comportamiento, entrando a las células sólo cuando no carga hormonas, es el resultado de tornarse menos lipofílica cuando está parada con estrógeno.
Debido a que la gente cree que las células están encerradas dentro de una membrana barrera, una nueva industria ha empezado a vender productos especiales para “apuntar” o “entregar” proteínas a las células a través de la barrera. Combinando cualquier cosa con grasa lo hace más fácil de penetrar. El estrés (que incrementa los ácidos grasos libres y baja la energía celular) hace a las células más permeables, admitiendo un rango más amplio de sustancias, incluyendo aquellas que son menos lipofílicas.

El ácido linoléico y el ácido araquidónico, que se dice que “hace la membrana lipídica más permeable”, de hecho hace toda la célula más permeable, uniéndose a proteínas estructurales a través de la célula, aumentando su afinidad por el agua, causando acrecentamiento generalizada, así como acrecentamiento mitocondrial (llevando a una función oxidativa reducida o desintegración), permitiendo entrar más calcio a la célula, activando el proceso excitatorio, estimulando un cambio de redox de la oxidación hacia la inflamación, llevando a un crecimiento inapropiado o muerte de la célula.
Cuando no comemos por muchas horas, nuestras reservas de glucógeno se reducen, y la secreción de adrenalina es aumentada, liberando más glucosa mientras haya glucógeno disponible, pero también liberando ácidos grasos de los tejidos grasos. Cuando la dieta ha contenido crónicamente más grasa poli-instaurada de la que puede ser oxidada inmediatamente o desintoxicada por el hígado, las reservas de grasa van a tener una cantidad desproporcionada de las mismas, debido a que las células grasas preferencialmente oxidan grasa saturada para su propia energía, y la mayor solubilidad en agua de las PUFA causa que estas sean liberadas preferentemente en el torrente sanguíneo durante el estrés.

En buena salud, especialmente niños, las hormonas de estrés son producidas sólo en la cantidad necesaria, porque la retroalimentación negativa de estas grasas saturadas libres, que inhibe la producción de adrenalina y esteroides adrenales, y comer proteína y carbohidrato rápidamente termina con el estrés. Pero cuando los depósitos grasos contienen principalmente PUFA, los ácidos grasos libres en serum van a ser principalmente ácido linoléico y ácido arkquinódico, y menores cantidades de otros ácidos grasos instaurados. Estos PUFA estimulan la secreción de hormonas de estrés, ACTH, cortisol, adrenalina, glucagon, prolactina, que incrementan la lipolysis, produciendo más ácidos grasos en un círculo vicioso. En la relativa ausencia de PUFA, la reacción de estrés es auto-limitante, pero bajo la influencia de las PUFA, la respuesta de estrés se torna auto-amplificarte.
Cuando el estrés es muy intenso, como en un trauma o sepsis, la reacción de liberar ácidos grasos se puede tornar peligrosamente contra-producente, produciendo un estado de shock. Durante el shock, la liberación de ácidos grasos interfiere con el uso de glucosa para energía y causa que las células tomen agua y calcio (deplorando el volumen sanguíneo y reduciendo la circulación) y fugando ATP, enzimas , y otros contenidos celulares (Boudreault y Grygorczyk, 2008; Wolfe, et al., 1983; Selzner, et al, 2004; van der Wijk, 2003), en algo como un estado sistemáticamente inflamatorio (Fabiano, et al., 2008) que normalmente conduce a la muerte.

La notable resistencia de los animales “deficientes en ácidos grasos esenciales” al shock (Cook, et al., 1.981; Li et al., 1.990; Autore, et al., 1.994) muestra que las grasas poli-insaturadas están de manera central involucradas en reacciones mal adaptativas al shock. Los cambios celulares que ocurren en el shock - retención de calcio, fuga, producción de energía reducida - se ven en el envejecimiento y enfermedades degenerativas; las hormonas del estrés y los ácidos grasos libres tienden a ser crónicamente más altos en edades avanzadas, y una sobresaliente característica de la vejez es la reducida habilidad para tolerar estrés y recuperarse de heridas.
A pesar de la inestabilidad de los ácidos grasos poli-instaurados, que tienden a descomponerse en fragmentos tóxicos, y a pesar de su tendencia a ser prioritariamente liberado de las células grasas durante el estrés, la proporción de ellos en muchos tejidos aumenta con la edad (Laganiere y Yu, 1993, 1987; Lee, et al., 1999; Smidova, et al., 1990;Tamburini, et al., 2004; Nourooz-Zadeh J y Pereira, 1999 ). Este incremento progresivo con la edad puede ser visto en la temprana niñez (Guerra, et al., 2.007). La razón para este incremento parece ser que los ácidos grasos saturados son preferiblemente oxidados por muchos tipos de célula, (las células grasas pueden lentamente oxidar grasa para su propia energía de manutención) La albúmina prioritariamente entrega ácidos grasos saturados a células activamente metabolizantes como en el corazón (Paris, 1.978) para usarlo como combustible. Esta oxidación preferencial podría explicar los resultados de Hans Selye, en el que el aceite de canola en la dieta casó muerte de células cardíacas, pero cuando los animales recibieron ácido esteárico añadido al de canola, sus corazones no mostraron signos de daño.

Debido a que las células sanas son muy lipofílicas, los ácidos grasos saturados podrían tener una aún mayor tendencia de entrar a estas en comparación con las grasas más solubles en agua (poli-insaturadas), especialmente aquellas con 4, 5 o 6 doble enlaces, pero a medida que las células se tornan crónicamente estresadas, admiten más fácilmente las grasas insaturadas, lo que reduce el metabolismo oxidativo y crea daño por radicales libres. Los radicales libes son un efecto del estrés y envejecimiento, así como un factor en su avance.
Cuando las señales de estrés activan enzimas en las células grasas para liberar ácidos grasos de los triglicéridos almacenados, las enzimas en el citoplasma actúan en la superficie de la gotita (droplet) de grasa. Esto quiere decir que los ácidos grasos con la mayor solubilidad en agua serán liberados de la grasa para moverlos al torrente sanguíneo, mientras los ácidos grasos más solubles en aceite se mantendrán en la gotita. La cadena larga de los átomos de carbono saturados (8 en el caso del ácido oléico, 15 en el ácido palmítico, y 17 en el ácido esteárico) en la “cola” del ácido oléico, palmítico, y esteárico serán enterrados en la gotita de grasa, mientras que la cola de los ácidos grasos n-3, con sólo 2 carbonos saturados, serán más expuestos a las enzimas lipolíticas. Esto quiere decir que los ácidos grasos n-3 son los primeros en ser liberados durante el estrés, entonces siguen los n-3. Los ácidos grasos saturados y monosaturados son selectivamente retenidos por las células grasas (Speake, et al., 1.997).

Las mujeres son conocidas por tener mayor susceptibilidad que los hombres a la lipólisis, con grandes niveles de ácidos grasos libres en serum e hígado, debido a los efectos del estrógeno y hormonas relacionadas.

Las mujeres en promedio tienen más DHA circulando en serum que los hombres (Giltay, et al., 2004; McNamara, et al., 2008; Childs, et al., 2008). Este ácido graso altamente instaurado es el primero en ser liberado de las reservas grasas bajo estrés, y, biológicamente, el significado del estrógeno es imitar el estrés. El estrógeno y los ácidos grasos poli-instaurados tienen acciones similares en las células, incrementando su contenido de agua y absorción de calcio. Mucho antes de la iniciativa de Women’s Health reportada en 2.002 de que usar estrógeno incrementaba el riesgo de demencia, era sabido que la incidencia del Alzheimer era 2 o 3 veces mayor en mujeres que en hombres. Hombres con Alzheimer tienen mayores niveles de estrógenos que hombres normales (Geerlings, et al., 2006). La cantidad de DHA en el cerebro (y otros tejidos) aumenta con la edad, y los productos de su degradación, incluyendo neuroprostanos, están asociados con la demencia. Mayores niveles de DHA y el total de PUFA son encontrados en el plasma de pacientes dementes (Laurin, et al., 2.003).

Otra asociación interesante de las grasas altamente insaturadas y el estrógeno en relación a las funciones cerebrales es que el DHA incrementa la entrada de estrógeno al útero de la embarazada, pero inhibe la entrada de progesterona (Benassayag, et al., 1999), que es crucial para el crecimiento celular cerebral. Cuando Dirix, et al., (2.009) suplemento mujeres embarazadas con PUFA, encontraron discapacidad en la memoria fetal.

La crucial enzima mitocondrial respiratoria, la citocromo c oxidasa, declina con el envejecimiento (Paradles, et al., 1.997), a medida que el cardiolipin lípido declina, y la actividad de la enzima puede ser restaurada al nivel de animales jóvenes agregando cardiolipina. La composición de la cardiolipina cambia con la edad, “específicamente un incremento en ácidos grasos altamente instaurados” (Lee, et al., 2006). Otros lípidos, como el fosfatidilcolina contienen dos grupos ácidos mirísticos, pueden soportar la actividad de la enzima (Hoch, 1992). Incluso suplementando animales viejos con aceite de maní hidrogenado restaura la respiración mitocondrial a un 80% de lo normal (Bronnikov, et al., 2010).
Suplementando hormona tiroides aumenta la cardiolipina mitocondrial (Paradies y Ruggiero, 1988). Eliminando las grasas poli-insaturadas de la dieta incrementa la respiración mitocondrial (Rafael, et al., 1984).

Excitotoxicidad es el proceso en el cual la activación de una célula nerviosa más allá de su capacidad de producir energía la hiere o lleva a la muerte, incrementando su calcio intracelular. El ácido glutámico y el ácido asiático son los aminoácidos neurotransmisores excitatorios normales. El estrógeno aumenta la actividad del transmisor expiatorio glutamato (Weiland, 1992), y este aumenta la liberación de ácidos grasos libres (Kolko, et al., 1996). El DHA (de manera más fuerte que el ácido araquidónico) inhiben la absorción del aminoácido excitotóxico aspartato, y en ocasiones glutamato, prolongando sus acciones.Los timoratos son más fáciles de matar por el estrés que por células nerviosas, y son fáciles de estudiar. Las PUFA les matan incrementando su calcio intracelular. La toxicidad del DHA es mayor que la del EPA, cuya toxicidad es mayor que la del ácido alfa-linoléico, y el ácido linoléico era el más potente (Prasad, et al., 2010). Excitotoxicity is probably an important factor in Alzheimer's disease (Danysz y Parsons, 2003).

Cuando el cerebro es lesionado, el DHA y el ácido araquidónico contribuyen al edema cerebral, debilitando la barrera cerebro-sangre, aumentando la descomposición protéica, inflamación, y peroxidación, mientras cantidades similares de ácido esteárico en la misma situación no causó daño (Yang, et al., 2.007). En otras situaciones, como en la importante barrera intestinal, la EPA y DHA también incrementan la permeabilidad (Dombrowsky, et al., 2011).

El proceso por el cuál la excitotoxicidad mata una célula es probablemente un esbozo del proceso de envejecimiento.

Las excitotoxinas (incluyendo endotoxinas) aumentan la formación de neuroprostanos e isoprostanos (desde PUFA n-3 y n-6) (Milatovic, et al., 2005), y la acroleína y otros fragmentos, que inhiben el uso de glucosa y oxígeno. El DHA y EPA producen acroleína y HHE, que reacciona con grupos lisian en las proteínas, y modifican los ácidos nucléicos, cambiando las bases en el ADN.
El calcio intracelular aumentado activa la lipólisis (por fosfolipasas), produciendo más ácidos grasos libres, así como excitación y descomposición proteica, y en el cerebro enfermedades neurodegenerativas, el exceso de calcio contribuye a la aglomeración de sinucleína (Wojda, et al., 2008), un importante regulador de las proteínas citoesqueletales. La función reducida de la sinonucleína normal hace las células más susceptibles a la excitotoxicidad (Leng y Chuang, 2.006).

Si las células se adaptan al aumento del calcio, en lugar de morir, su sensibilidad se reduce. Esto está probablemente implicado en la “inhibición defensiva” vista en muchos tipos de células. En el cerebro, el DHA y ácido araquidónico “llevó las células a un nuevo estado constante de moderadamente elevado calcio intracelular, donde las células se volvieron virtualmente insensibles a estímulos externos. El nuevo estado constante puede ser considerado un mecanismo de auto-protección” (Sergeeva, et al., 2005). En el corazón, los PUFAs disminuyeron la sensibilidad a la estimulación (Coronel et al., 2007) y la velocidad de conducción (Tselentakis, et al., 2006; Dhein, et al., 2005). Tanto el DHA como el EPA inhiben el ATPasa de calcio (que mantiene el calcio intracelular bajo y permite la normal neurotransmisión) en el cortex cerebral; esto sugiere “un mecanismo que explica el efecto amortiguador de los ácidos grasos omega-3 en la actividad neuronal” (Kearns y Haag, 2.002).

En el envejecimiento normal, la mayoría de los procesos se hacen más lentos, incluyendo la velocidad de conducción nerviosa, y la velocidad de conducción en el corazón (Dhein y Hammerath, 2001). Una “amortiguación” similar o des-sensibilización es vista en sistemas sensoriales, endocrinos e inmunes, así como en el metabolismo energético. La restricción calórica, a través del decrecimiento de la acumulación de PUFA ligado a la edad (20:4, 22:4, y 22:5), puede prevenir la reducción de la sensibilidad, por ejemplo en células linfoides (Laganier y Fernandes, 1991). Los efectos conocidos de las grasas insaturadas en la armazón organizacional de la célula son consistentes con los cambios que ocurren en el envejecimiento.

Una función protectora esencial que se reduce con el envejecimiento es la habilidad del hígado de desintoxicar químicos, combinándolos con ácido glucurónico, haciéndolos solubles en agua para que puedan ser excretados en la orina. El hígado (y también el intestino y estómago) eficientemente procesan DHA por glucuronidación  (Little, et al., 2002). El ácido oléico, una de las grasas que sintetizamos por nosotros mismos, aumenta (alrededor de 8 veces) la actividad del proceso de glucuronidación  (Krcmery y Zakim, 1993; Okamura, et al., 2006). Sin embargo, este sistema es inhibido por los PUFA, el ácido araquidónico (Yamashita, et al., 1997), y también el ácido linoléico (Tsoutsikos, et al., 2004), en uno de los procesos que contribuye a la acumulación de PUFAs con el envejecimiento.

Los animales que naturalmente tienen un nivel relativamente bajo de las grasas altamente insaturadas en sus tejidos tienen la mayor longevidad. Por ejemplo, la rata topo desnuda tiene una expectativa de vida de más de 28 años, cerca de 9 veces la de otros roedores de tamaño similar. Sólo cerca de un 2% a 6% de sus fosfolípidos contienen DHA, mientras que cerca de 27% a 57% de los fosfolípidos en ratones contiene DHA (Mitchell, et al., 2.007)

La famosa gente longeva de Azerbaijan comen una dieta que contiene una relación baja de grasas insaturadas respecto a saturadas, haciendo énfasis en frutas, vegetales y productos lácteos (Grigorov, et al., 1991).

Alguna de la más claras evidencias de los efectos protectores de las grasas saturadas han sido publicados por el grupo A.A. Nanji’s, mostrando que se puede revertir la inflamación, necrosis, y fibrosis de la enfermedad del hígado alcohólico, incluso con el consumo continuo de alcohol, mientras que el aceite de pescado y otras grasas insaturadas exacerban el problema (Nanji, et al., 2.001).  La glicina protege en contra de la acumulación de grasa en el hígado con daño inducido por alcohol (Senthilkumar, et al., 2003), sugiriendo que la gelatina en la dieta podría complementar los efectos protectores de las grasas saturadas.

Las menos estables grasas n-3 que se acumulan con la edad y gradualmente reducen la producción energética también tienen sus efectos a corto plazo en la resistencia. La resistencia era mucho menor en ratas alimentadas con una dieta alta en grasa n-3, y el efecto persistió incluso luego de 6 meses de dieta estándar (Ayre y Hulbert, 1.997). Efectos análogos, pero menos extremos son vistos en el salmón, el cuál mostró incremento en el estrés oxidativo en una dieta alta en n-3 (DHA o EPA), y bajó la actividad de la citocromo oxidadasa mitocondrial (Kjaer, et al., 2008).

Mantener una tasa alta de metabolismo oxidativo, sin restricción calórica, retrasa la acumulación de PUFA, y una tasa metabólica alta está asociada con longevidad. Una cantidad adecuada de azúcar mantiene tanto una tasa metabólica alta, como un cociente respiratorio alto, es decir, alta producción de dióxido de carbono. Las rata topo, murciélagos, y abejas reina, con una inusual gran longevidad, son crónicamente expuestas a altos niveles de dióxido de carbono. Las formas carbamino del dióxido de carbono se unen a los grupos amino de las proteínas, inhibiendo su reacción con los fragmentos “alicantes” de PUFA.

Para minimizar la acumulación de los ácidos grasos altamente insaturados con el envejecimiento, es probablemente razonable reducir la cantidad de estas directamente en los alimentos, como en pescados, pero debido a que son hechos en nuestros propios tejidos de los “ácidos grasos esenciales” linoléico y linolénico, es más importante minimizar el consumo de estos (de plantas, cerdo, aves, por ejemplo).
En estado de reposo, los músculos consumen principalmente grasa, así que mantener músculos relativamente grandes es importante para prevenir la acumulación de grasas.
            
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