Serotonina: efectos en enfermedad, envejecimiento e inflamación

Interpretar publicaciones médicas requiere algunas habilidades que no son necesarias para entender reportes más estrictamente científicos, porque la escritura médica a menudo toma en cuenta el hecho de que los médicos pasan la mayor parte del tiempo interactuando con el público, en lugar de estudiando. El entendimiento médico del público está moldeado por “relaciones públicas”, por la introducción de palabras y conceptos que enmarcan el argumento. (El lingüista George Layoff resumió la esencia de las relaciones públicas observando que las personas rechazan hechos que están fuera de su percepción de la realidad, su marco teórico mental.) Ahora la televisión y escuelas públicas delimitan la cosmovisión de las culturas prósperas, de acuerdo a las necesidades de los poderes dominantes. Mucho antes de la prescripción específica de drogas pudiera ser publicitada directamente a los consumidores, las industrias médicas y farmacéuticas estaban creando un entorno favorable para sus productos.

Hace muchos años, los expertos en relaciones públicas usaban costosas encuestas de opinión para juzgar la efectividad de sus esfuerzos, pero ahora hay una manera conveniente de ver cómo el público en general está pensando: Wikipedia, la enciclopedia del internet. El éxito de la publicidad corporativa se puede ver en su reciente artículo acerca de la serotonina, que dice “Es un contribuyente bien conocido de los sentimientos de bienestar; por tanto es también conocida como una “hormona de la felicidad” a pesar de no ser una hormona.”

La cultura que tiene hormonas felices e infelices era una en que cada hormona tenía un receptor, una sustancia en una célula que, cuando su ligando se une a ella, provocaba que la célula haga algo. A pesar de que la cultura todavía tiene influencia del siglo XXI, los descubrimientos hechos entre 1.940 y 1.970 demostraron que esas ideas mecánicas de los receptores no reflejaban la realidad biológica. Albert Szent-Gyorgi y los Pullman mostraron que las cualidades electrónicas de las moléculas determinaban sus funciones, y Szent-Gyorgyi mostró que el estado de la célula, tejido, y organismo gobernaba el efecto de las hormonas y drogas. En los 60s, en sustancias con unos efectos biológicos muy distintos, como la acetilcolina y la adrenalina, se mostró que se unían selectivamente al mismo sitio celular en algunas células. Fue principalmente la industria farmacéutica que creó y sostuvo la doctrina del receptor específico. La doctrina se amoldaba al reconocimiento de sus relaciones públicas - expertos en marketing, que la publicidad debía ser dirigida a un nivel educativo de sexto grado. Las ideas de bioelectrónica y moléculas sensibles al contexto, como campos morfogenéticos, era muy complicada para venderla bien.

A pesar de que el pensamiento metafórico pueda ser creativo y productivo, las metáforas no deben ser tomadas literalmente. La identificación de múltiples tipos de receptores para una sustancia natural dada implica el uso de diferentes sustancias como metáforas o símiles para la sustancia natural. Ese tipo de farmacología está siendo lentamente reemplazada por un intento de entender las sensibilidades dependientes del estado. El estado energético de una célula, y de todo el organismo, determina el significado de los eventos y condiciones, así como la presencia de “sustancias reguladoras”.

La cultura del receptor puede ser tentativamente ignorada cuando se piensa acerca de la historia de la serotonina. En los años 30 Vittorio Erspamer identificó una amina en el intestino, que ocasionaba que este se contrajera. Luego un grupo en Inglaterra extrajo una amina del serum que causaba la contracción de los vasos sanguíneos, e identificaron su naturaleza química. Luego, Erspamer mostró que la amina intestinal y la vascular eran químicamente la misma. El grupo inglés que identificó la sustancia extrayendo toneladas de sangre de vacuno, quería encontrar maneras sensibles de analizarla en estudios futuros, y en 1.951 le dieron una muestra a un farmacólogo, John Gaddum, que puso a prueba sus efectos en tejidos, incluyendo vasos sanguíneos y úteros de ratones.

Gaddum probó la serotonina en combinación con una variedad de otras drogas, incluyendo derivados ergot, que él sabía que actuaban sobre la musculatura lisa, y observó desde temprano que el LSD bloqueaba los efectos de la serotonina. Debido a que sabía que el LSD producía efectos mentales (Sandoz había distribuido muestras a investigadores en 1.947), pensó que el cerebro debería también contener serotonina, y para 1.952 pudo demostrar que contiene pequeñas cantidades de esta. Un par de años luego sugirió “que los efectos mentales del la dietilamida de ácido lisérgico son debido a la interferencia con la acción normal de este HT [5-hidroxitriptamina, serotonina].” En el Instituto Rockefeller en Nueva York, Wolley y Shaw también notaron los efectos antagonistas en la musculatura lisa, y arrojaron conclusiones similares acerca del cerebro. Erspamer (Renic. sc. farmital. 1, 1, 1954) mostró que el LSD era un antagonista altamente efectivo contra el efecto antipirético causado por la serotonina (enteramina).

Por la misma época, a principio de los 50s, mucha gente reconocía que los síntomas producidos por la administración de excesiva serotonina fueron similares a los experimentados por personas con tumores intestinales llamados argentaffinomas o tumores carcinoides, que normalmente se ubican en el intestino delgado o apéndice. El intestino normal contiene cerca del 95% de la serotonina que hay en el cuerpo (y el cerebro contiene sólo cerca del 1%), y en la persona normal sólo cerca del 1% del triptófano en la dieta es convertido a serotonina. Pero en un caso cancerígeno avanzado, 60% del triptófano puede ser convertido a serotonina. En especial si el tumor invadió el hígado, la serotonina no será destruida de manera habitual por este, y circulará en el torrente sanguíneo a altos niveles, produciendo síntomas de enrojecimiento, sudoración (a veces oscura), diarrea (la serotonina estimula la musculatura del intestino delgado, pero inhibe la del largo [Bennett & Whitney, 1966]), náusea, ansiedad, micción reducida, dolores musculares y articulares, y, en fases avanzadas, muy a menudo enfermedad cardiovascular (especialmente inflamación, fibroma, calcificación de las válvulas del lado derecho del corazón) y comportamiento agresivo (Russo, et al., 2.004) y psicosis.

Poniendo a prueba las ideas de Gaddum del antagonismo entre el LSD y la serotonina en humanos, Montanari y Tonini encontraron que inyecciones intramusculares de serotonina antagonizaban el efecto psicológico de la LSD. Otras drogas, especialmente otros derivados ergot, fueron más efectivas en bloquear el efecto de la serotonina (Dubach y Gsell, 1.962). Ha habido sugerencias de que las hormonas del embarazo podrían controlar el exceso de serotonina (McCullough y Myers, 1965). Debido a que el estrógeno promueve la serotonina, la progesterona es de esperar que la progesterona sea un factor protector (Donner & Handa, 2009; Hiroi, et al., 2006; Berman, et al., 2006; Bethea, et al., 2000).


Más recientemente (Spigset, et al., 2004), se encontró que la unión del LSD a un presunto receptor de serotonina era baja en pacientes cancerígenos, soportando la idea del antagonismo entre las sustancias, pero en estudios más antiguos los síntomas, en lugar de la competencia en unirse a ciertas proteínas, fueron el foco de atención. Los efectos producidos por inyecciones y dosis orales de serotonina, y sustancias que bloqueaba su síntesis, fueron estudiadas tanto en animales como humanos. Cuando un síntoma como coagulación, enrojecimiento o diarrea es producido por la serotonina misma, o impedido por un bloqueador de serotonina, los “receptores” no son asunto.

Aldous Huxley fue uno de los primeros en pensar acerca del significado biológico general de drogas como el LSD. Refiriéndose a las ideas de Henri Bergson y William Blake, sugirió que el cerebro actúa normalmente como filtro, o “válvula reductora”, para provocar que descartemos la mayoría de la información que estamos recibiendo de los sentidos, y que las drogas psicodélicas temporalmente quitaban el filtro, o abrían la válvula reductora sensorial. Bergson ha sugerido que el filtro era una medida práctica necesaria para permitirnos enfocarnos en necesidades prácticas de supervivencia; Blake sugirió que las puertas de la percepción se mantenían cerradas por motivos culturales.

Algunos análisis recientes han discutido la evidencia que defiende el sistema de serotonina como inhibitorio y protector (Anne Frederickson, 1998, Neil Goodman, 2002). Goodman describe el sistema serotonérgico como uno de nuestros “sistemas neuro-reguladores difusos”, y sugiere que drogas como la LSD debilitan sus inhibidores, efectos filtrantes. (Jacobs, 1983, 1987: por cambios en los efectos de la serotonina en el cerebro, producidos por cosas que afectan su síntesis, liberación, cataclismo o acción receptora.) La LSD reduce la tasa de activación de los nervios serotonérgicos en el núcleo del rafe (Trulson y Jacobs, 1979) causando excitación similar a la estimulación de la formación reticular, como facilitando la entrada sensorial en la formación reticular (Bowman y Rand, 1980).


En la cultura europea, algunas personas - ej: Platón, Descarte, Locke, Eccles, probablemente incluso B.F. Skinner -- han creado que la mente y el cuerpo son esencialmente cosas diferentes (análogo a hardware de computadora y sus programas), mientras que otra tradición — Blake, Lamarck, C.L. Morgan, Pavlov, Reich, C.R. Cloninger, por ejemplo — hacen énfasis en la continuidad de la conciencia y carácter con el cuerpo.

Entender la personalidad autoritaria ha sido un asunto importante en el siglo XX. Wilhelm Reich usó algunas ideas viejas acerca del sistema nervioso que eran comunes al principio del siglo, y Cloninger (1.995) y otros (Netter, et al., 1.996, Ruegg et al., 1.997, Gerra, 2.000), hacia finales del siglo, fueron capaces de incorporar la nueva información acerca del antagonismo serotonérgico-dopaminérgico. En este nuevo enfoque, la alta producción de serotonina causa conductas de inhibición y evasión de daño, que son rasgos de la personalidad autoritaria, mientras que los anti-autoritarios tienden a tener personalidades en “búsqueda de novedad”, con funciones propias de alta dopamine y baja serotonina.

En los 60s, investigadores le colocaron electrodos en el nervio óptico a una gallina, y cuando esta vió un patrón de tablero de ajedrez, pudieron medir un patrón de actividad eléctrica en el nervio. Sin la luz estimulando la retina, el nervio estaba inactivo. Pero cuando le suministraron LSD a la gallina o químicos parecidos, registraron actividad eléctrica con patrones en el nervio, en ausencia de estimulación externa. Aproximadamente en la misma época, otros experimentos mostraron que la fatiga en la retina rápidamente la insensibilizaba, impidiendo la transmisión de impulsos al cerebro, excepto cuando el patrón de luz correspondía a algo familiar, mostrando que los impulsos desde el cerebro están siempre implicados en renovar, en maneras de patrón, la sensibilidad de la retina.

El experimento descrito muestra que la percepción de todos involucra una actividad dirigida hacia afuera en el cerebro, y los experimentos usando estimulantes químicos sugieren que la intensidad de la acción dirigida hacia afuera puede variar.

El sistema serotonérgico “evitador de daño”, y su opuesto sistema activador de excitación “buscador de novedad” están constantemente influenciados por muchos factures, incluyendo nutrición, hormonas, desafíos ambientales y oportunidades, interacciones sociales, estaciones, y las alteraciones del ritmo de la noche y el día.

Muchos tipos de investigación muestran ahora que los efectos del ambiente en el sistema serotonérgico y sus antagonistas pueden influenciar todos los aspectos de la salud, no sólo la personalidad.

Por ejemplo, han habido indicios de que el aislamiento durante la vida temprana de un animal puede afectar su actividad serotonérgica e incrementar su ansiedad, agresión o suceptibilidad al estrés (Malick and Barnett, 1976, Malick, 1979, dos Santos, et al, 2010), y esos efectos están asociados con un riesgo mayor de tornarse deprimido, y desarrollar problemas orgánicos. Animales mantenidos en la oscuridad (con o sin lentes nublados) se tornan cortos de vista, debido al crecimiento alargado del globo ocular bajo la influencia de la elevada serotonina, y los ojos están protegidos contra la miopía por antagonistas a la serotonina (George, et al., 2005). La incidencia de miopía está aumentando, al menos en países con economías industrializadas, y es mayor en mujeres.

Dolores de cabeza migrañosos también están aumentando su incidencia. Para finales de los 50s, era bastante aceptado que estos y sus síntomas asociados incluyendo náusea y distorsiones visuales eran causados por un exceso de serotonina, y drogas anti-serotonina de varios tipos fueron usados para tratarlos. En uno de los primeros estudios del uso del LSD en psicoterapia, algunos de los pacientes notaron que sus dolores de cabeza crónicos pararon. Los dolores de cabeza en racimo también respondieron bien al LSD y drogas similares (Sewell, et al., 2.006).

Las mujeres tienen dolores de cabeza más a menudo que los hombres, y tienden a ocurrir en asociación con la ovulación o menstruación. El estrógeno inhibe la monogamia oxidada, MAO, especialmente la forma A que es más activa en la desintoxicación de la serotonina, y aumenta las encimas que controlan la tasa de síntesis de serotonina. Durante un exceso de serotonina, las venas y capilares de la piamadre son abultadas con sangre, mientras que la circulación del cerebro en general es reducida. Los síntomas visuales son probablemente producidos por la constricción de arterioles, mientras que el dolor es asociado con las venas abultadas. La progesterona activa la MAO-A, y tiene otros efectos anti-serotonina en los vasos sanguíneos y nervios.

Recientemente (Shansky, et al., 2010; Figueiredo, et al., 2007), ha sido descubierto que las mujeres son más susceptibles al estrés, y tener una absorción reducida de la serotonina (prolongando sus efectos), lo que incrementa los glucocorticoides y ACTH. Kendler, et al. (2.005) ha encontrado que las personas con absorción de serotonina reducida son más susceptibles a la depresión inducida por estrés.

El incremento de la inhibitoria serotonina con estrés y depresión está probablemente ligado biológicamente al rol de la serotonina en la hibernación, que es un ejemplo extremo de “evitación de daño” por retirada. Una dieta alta en grasa poli-instaurada incrementa la tendencia a caer en hibernación, probablemente incrementando la absorción de tryptophan por el cerebro. Cuando esto es combinado con un ambiente incrementalmente más frío, el tipo de MAO que remueve la serotonina reduce su actividad, mientras que la forma que remueve la norepinefrina aumenta su actividad. El metabolito de la serotonina, 5-HIAA, disminuye, a medida que el efecto de la serotonina aumenta.

En experimentos para investigar el mecanismo de la hibernación, los animales fueron inyectados con serotonina, a diferentes temperaturas ambientales. En un ambiente fresco, la serotonina redujo su temperatura, reduciendo su producción de calor, y aumentando su pérdida de calor (causando vasodilatación en la piel, “enrojecimiento”). En un ambiente caluroso, la serotonina ocasionó que incrementara la temperatura del animal.

La serotonina reduce la producción de energía inhibiendo las enzimas respiratorias mitocondriales (Medvedev, 1.990, 1.991), y por la reducción de la entrega de oxígeno a los tejidos por vasoconstricción. También parece interferir con el uso de la glucosa (de Leiva, et al., 1978, Moore, et al., 2004).


Los cerebros de personas con Alzheimer tienen una habilidad reducida para metaforizar la glucosa, y el cortisol alto contribuye a un metabolismo alterado de la glucosa, y a la destrucción de células nerviosas. Las personas con rasgos de personalidad de “evitación de daños” Cloninger, que está estrechamente asociado a la serotonina (Hansenne, et al., 1.999), so más propensas a desarrollar demencia (Clément, et al., 2010). Estas observaciones son consistentes con una suceptibilidad al estrés en personas con alta exposición a la serotonina, y los efectos del cortisol en los nervios y producción de energía derivada de la glucosa.

Investigadores en Brasil han sugerido que el sistema serotonérgico facilita el miedo condicionado, mientras que inhibe la reacción de pelear o huir, y que esto podría de manera protectora limitar la respuesta de estrés (Graeff, et al., 1.996). “los sistemas 5HT reducen el impacto de eventos limitantes o realmente aversivos. La anticipación de un evento agresivo está asociada con ansiedad y esto motiva el evitar este comportamiento” (Deakin, 1.990). En una situación estresante, los nervios serotonérgicos pueden evitar úlceras. En otros contextos, en cambio, la serotonina elevada puede ocasionar úlceras.

Las reacciones protectoras, defensivas, que involucran el bloqueo de ciertos tipos de reacción a estrés ordinarios por la serotonina, son similares a los efectos de la serotonina en la hibernación y en la enfermedad de Alzheimer (Mamelak, 1997; Heininger, 2000; Perry, et al., 2002). En esas condiciones extremas, la serotonina reduce el gasto energético, eliminando todas las funciones cerebrales salvo las necesarias para la supervivencia simple. Estos paralelos sugieren que mejorar la producción de energía, por ejemplo proveyendo ketones como una fuente alternativa de energía, al tiempo que se reducen las hormonas de estrés, podría reemplazar las acciones defensivas con procesos nerviosos adaptativos fortalecedores, previniendo o revirtiendo la enfermedad de Alzheimer.

Uno de los factores que promueve la producción excesiva de cortisol es la irritación intestinal, causando absorción de endotoxina y serotonina. Fibras fermentables (incluyendo pectinas y fructooligosacaridos) propician la formación de toxinas bacterianas, y pueden ocasionar que los animales se tornen ansiosos o agresivos. Dadas a caballos, algunos tipos de fibras aumentan la cantidad de serotonina circulante en la sangre. Frijoles, granos y otras semillas contienen fibra fermentable que puede promover la irritación intestinal.

El hígado tiene varias maneras de desintoxicar la endotoxina y serotonina, pero estas pueden fallar a causa de una nutrición pobre e hipotiroidismo.

El pulmón puede unir y destruir cualquier exceso de serotonina que lo alcance. Una falta de dióxido de carbono hace que las plaquetas liberen su serotonina almacenada, y probablemente tiene el mismo efecto que en las células endoteliales del pulmón. Al no ser capaz de unir la serotonina, la enzima (indoleamina 2,3-dioxigenasa) sería incapaz de destruirla.

Un exceso de triptófano en la dieta, especialmente con deficiencias en otros nutrientes, pueden combinarse con inflamación para incrementar la serotonina. Los ácidos grasos poli-insaturados promueven la absorción de triptófano por el cerebro, y su conversión a serotonina. (una “deficiencia” de grasa poli-insaturada disminuye la expresión de la enzima que sintetiza la serotonina (McNamara, et al., 2009).

Algunas frutas, incluyendo bananas, piñas, y tomates, contienen suficiente serotonina para producir efectos fisiológicos en personas susceptibles.

Además de evitar comidas que contenga fibras fermentables y almidones que resistan una rápida digestión, comer alimentos fibrosos que contengan químicos anti-bacteriales, como los brotes de bambú o zanahorias crudas, ayudan a reducir la endotoxina y serotonina. El carbón activado puede absorber muchas toxinas, incluidas las endotoxinas bacterianas, así que es de esperar que reduzca la absorción de serotonina en el intestino. Debido a que también puede unirse a o destruir vitaminas, debe ser usado de manera intermitente. Frolkis, et al. (1.989, 1.984) encontró que extendía la expectativa de vida mediana y promedio de ratones, empezando en edad avanzada (28 meses) para un 43% y 34%, respectivamente, cuando se administraba en grandes cantidades (equivalente a aproximadamente una taza por día para humanos) por diez días mensualmente.

El aminoácido teanina, encontrado en el té, ha reportado disminuir la cantidad de serotonina en el cerebro, probablemente disminuyendo su síntesis e incrementando su degradación.

Esto parece ser el opuesto de los procesos en la hibernación. La progesterona, tiroide, y niacinamida (no ácido nicotínico o inositol hexanicotinato) son otras sustancias seguras que ayudan a reducir la formación de serotonina, y/o aceleran su eliminación. (La niacinamida parece aumentar la absorción de la serotonina).

Para proveer energía utilizable al cerebro sobre-estresado (y corazón), R.L. Veces ha abogado por el uso de ketones, pero los químicos puros son costosos de fabricar. Una fuente disponible y económica de ketones (en la forma de ketoácidos, que pueden ser convertidos a aminoácidos si no son necesarios para energía) es el jugo extraído (con un exprimidor centrífugo) de las patatas crudas, que también contiene proteínas y otros nutrientes. El jugo puede ser revuelto como huevos, y normalmente es bien tolerado por personas muy debilitadas.

El hipotiroidismo es una causa muy común de serotonina elevada (e.g., Henley, et al., 1.998), y si se suplemento hormona tiroides hasta que se resuelvan los síntomas, es de esperar que la serotonina termine normalizada.

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